解毒

（デトックス）・

酸化ストレス消去

第23回日本抗加齢医学会総会（2023.6.9-11 東京）、

統合医療機能性食品国際学会　第31回年会（2023.7.8-9 札幌）、

The 9th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry（2023.11.1-31 オンライン)

発表内容

―　共同研究先：株式会社　小名細胞アッセイ技術研究所　―

　最近、「体がだるい」、「何もする意欲がわかない」、などを言われる人が周りに増えています。「年齢のせいかなあ、でも最近急に調子悪いなあ」、など体調の不良を漏らす人とも良く会います。若い方でも、「最近体温が低いんだけど．．．」とか、「頭や生え際に湿疹みたいなのが出てかゆいんだけど、何か良い薬知らない？」など、相談される機会が多くなっています。病気ではないような気がするけど、どうも体調不良が良くないようです。

　これらの原因を考えたところ、老化はもちろんですが、どうもPMやプラスチックなどのナノ粒子が体の中に入ってしまったり、携帯電話をはじめとする電磁波にさらされる生活になってしまったりと、発生した酸化ストレスを消す能力が不足しているように感じました。そこで、食品で「自分の体を守りたい」、「酸化ストレスや体の中の毒を食品で効率的に減らしたい」、というのが開発のきっかけです。

最近の身の回りは危ない！？

　人間は、空気、水と食べ物がないと、生きられません。ところが、空気はPMなどのナノ粒子も含めた化学物質と電磁波 [1-8]、水はマイクロ・ナノプラスチックをはじめとしたナノ粒子、農薬・医薬品を含む環境ホルモン [3, 9-12]、食品はナノプラスチック、ナノ粒子を含む添加物と残留農薬[10, 13-16]、医薬品でもナノ粒子を含めた異物と [17-20]、最近は種々の問題が指摘されていますが、全て避けるのは簡単ではありません。特に、ナノ粒子は、呼吸だけではなく、肌に触れられるだけでも、簡単に体の中に入ってきます [6, 21]。

　ここで、共通する問題は、これら全てが酸化ストレス、さらに炎症を引き起こすという点ですが、症状はそのナノ粒子の種類（化合物）によって異なります（図１） [2, 4, 5, 6, 16, 21, 22-27]。この状況の怖いところは、通常は全く問題ないのですが、ある時から急に過敏症になったりして発症することです [28-30]。まるで花粉症のようで、環境過敏症と言われています。また、病気まではいかないが、体がだるい、やる気が出ない、気が落ち込むなど、いわゆる調子が悪い状況も引き起こします。

図１　居住環境の問題

酸化ストレスとは？

　大気中には、約20％の酸素が含まれており、人は何もしていない時でも１日に約430 Lを使いミトコンドリアでエネルギーを生み出しています [31]。活性酸素は、この酸素の一部が代謝されることによって、反応性の高いものに変わったものです。

　活性酸素は、細胞シグナル伝達、遺伝子調節、ホルモン作用の調節など、いくつかの生理的プロセスにおいて重要な役割を果たせるのは、その高い反応性（酸化能力）のおかげです [32]。さらに、活性酸素は免疫系を調節することができ [33, 34]、活性化した好中球やマクロファージは、活性酸素を利用して酸化バーストを起こし、ウイルスや隣接する細胞を破壊します [35]。

　しかし、過剰な活性酸素は細胞の抗酸化防御能力を圧倒し、細胞死を引き起こす可能性があり [36]、タンパク質の変性や脂質の過酸化などの状態（酸化ストレス）を作り[37]、がんや心血管疾患など様々な病気をもたらす要因となります [38-43]（図２）。このため生体内には、活性酸素の傷害から生体を防御するスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）をはじめとする多くの活性酸素消去酵素やグルタチオンなどの抗酸化物により除去され、活性酸素は通常、最適なレベルに維持されています [44]。

　ところが、年齢とともに、生体を防御するものの生産が減り、ミトコンドリアが発生した活性酸素を消去できなくなります [45-47]。このため、色々な病気になり易くなります。

図２　酸化ストレスから生じる病気

環境過敏症とは?

　環境過敏症は、化学物質や電磁波などのさまざまな外部環境要因に対して、通常であれば問題のないレベルにもかかわらず、酸化ストレスが引き起こされ、身体が耐えられない病状になるといわれています [28]。

　環境過敏症になるメカニズムは、三つの段階、遺伝子、暴露と引き金（発症）で説明できる考え方が提案されています [28, 48, 49]。まず、先天的に決定された遺伝的要因があります。外部環境や内部環境への曝露に対するストレス応答（視床下部、視床下部下垂体副腎、大脳辺縁系）や自然免疫、血栓系の応答に関連する遺伝的要因が、環境過敏症の発症しやすさを制御すると考えられています。つまり、遺伝的に強いか、弱いかがあります。次に、環境的な発症要因に曝露されることにより、環境ストレス過敏の体質が獲得され、過敏に応答する体質になってしまいます。最後には、一般健常人では通常感じないようなレベルの環境変化でも、全身的な体調不良がみられ、過敏に反応するようになると推測されています。

自分の体を守るには？

　ナノ粒子などの異物は、細胞内のミトコンドリアを攻撃し、ここから漏れる電子が増えることによって酸化ストレスを引き起こします [23-25]。このため、ある時から急に花粉症のように調子が悪くなります。

　実際には、外食もするし、外の空気をキレイにすることなんかは無理だし… そこで、体の中の毒物や異物を除去する解毒（デトックス）と、活性酸素などによる酸化ストレスの消去、が重要になります。この生体防御を体内で行う一番重要なものとして、グルタチオンがあります [44-46]。

グルタチオンとは？

　グルタチオンはグルタミン酸、システイン、グリシンが、この並びで結合したトリペプチドです。ほとんどのタンパク分解酵素で分解されない特性があります [50-52]。

　グルタチオンは、細胞内に 0.5〜10 mMという比較的高濃度で存在します。細胞外の濃度はその1/100から1/1000程度です [50-52]。グルタチオンには還元型と酸化型がありますが、通常、反応済みの酸化型グルタチオンは、グルタチオン還元酵素によって、還元型グルタチオンに戻るため、98%以上が還元型として存在します [50-52]。

　加齢により、体内のグルタチオン生成量は減少し、またグルタチオンペルオキシダーゼも遺伝子変異により、その活性が下がることが知られています [53, 54]。このため、酸化ストレスが上昇し、図２のような、種々の病気を引き起こすことが報告されています。

　グルタチオンの機能はたくさんありますが、解毒（デトックス）と酸化ストレス（活性酸素）の消去が重要なものです [50-52]。

グルタチオンの解毒（デトックス）効果

　体内での異物の解毒（デトックス）は、変性、抱合、排出の3つの相に分けられます [55]。これらにより、異物は体の外へ排出され、解毒されます。この中でグルタチオンは、変性（代謝）できないナノ粒子などの異物にも対応できるため、解毒（デトックス）では重要な役割を担っています [56]。

　グルタチオンは主に肝臓で、抗生物質などの薬物、毒物、重金属、プロスタグランジンなどの伝達物質などの異物を細胞外に排出し、解毒（デトックス）します [50-52]。特にナノ粒子や異物は、活性酸素の生成を増大させるため、もとになるこれらの解毒（デトックス）が肝心です [16-27]。

　具体的には、グルタチオンは、グルタチオンS-トランスフェラーゼによって、システイン残基にチオール基を結合し、グルタチオンと共に細胞の外へ排出し、細胞を解毒します [50-52, 56]（図３）。特に、水に溶けないナノ粒子などを水に溶ける大きな分子として、細胞の中に入れないようにもします [56]。

　その後、結合物は血中を移動し、腎臓まで運ばれ、システインと異物がメルカプツールさんに変換され、胆汁や尿中に混ざり、体の外へ排出されます [22, 56]。

図３　グルタチオンの解毒（デトックス）効果

グルタチオンの酸化ストレス（活性酸素）消去効果

　グルタチオン、細胞内で電子を失い、不安定なった活性酸素などの分子に電子を与えて、安定分子に戻し、酸化ストレスを消去し、細胞を傷つけないようにします（図４）[50-52]。

　具体的には、ミトコンドリア内でSODによりスーパーオキシド（弱い活性酸素の一種）が過酸化水素H₂O₂（中庸な活性酸素の一種）に変換されますが、グルタチオンは、グルタチオンペルオキシダーゼと共に、この過酸化水素を水と酸素に変換し、無毒化します [50-52]。

　また、スーパーオキシドが、銅や鉄イオン、さらにナノ粒子や異物により、さらに電子を失い、ヒドロキシラジカルOH•（強力な活性酸素の一種）になります [57, 58]。この場合は非常に毒性が高くなりますが、グルタチオンはこれを捕捉し、消去します [50-52]。

　さらに、主要な経路ではないのですが、スーパーオキシドもグルタチオンによって直接消去できます。

　グルタチオンと同様に活性酸素を消去するカタラーゼは、ミトコンドリアにはほとんど含まれていませんが、グルタチオンは5-15%がミトコンドリアに存在します [59]。これはグルタチオンが、酸化ストレスにより対応し易くするためと考えられています。

　以上のように、特にナノ粒子や異物によって増大した活性酸素、さらに強力化した活性酸素の消去をグルタチオンは行ってくれます。

図４　グルタチオンの酸化ストレス消去効果

グルタチオンを摂るには？

　グルタチオンは医薬品として、薬物中毒や金属中毒などの解毒剤として使用されています [60]。残念ながら副作用があり、発疹や嘔吐、肝機能障害などが報告されています [61, 62]。さらに、体の中にいつも大量のグルタチオンが入ってくる状況を作ってしまうと、人間の体は作るのを怠けるようになり、薬が止められなくなる副作用が生じます。

　そこで、副作用のない食品から摂れればいいのに…と考えていたところ、トマトやキャベツ、レバーなどに含まれていることが判りました[63]。ところが、一番多いレバーでも、毎日100g以上食べなければならず、なかなか大変です。

　これに対して、システイン（有機硫黄化合物）が多いものを食べると、肝臓でのグルタチオン生成量が、グルタチオンS-トランスフェラーゼの活性とともに増加する報告があります [64-67]。この理由は、グルタチオン中のシステインの合成が一番遅く、これによってグルタチオン合成スピードが決まってしますからです。この効果のあるものとして、ニンニク、ネギ類が見つかりました [68-69]。特に、ジャンボリーキは、活性酸素消去能（酸素ラジカル吸収能）が他に比べて高く[70]、またジャンボリーキの成分は、毒素の変性よる解毒の効果と抗酸化酵素や解毒代謝酵素の遺伝子発現を増加させさせる働きも報告されており [71-74]、一番可能性があると考えました。

ジャンボリーキ（フレンチガーリック）とは？

　ジャンボリーキは、フレンチガーリック、ロシアンガーリック、エレファントガーリック、ジャンボガーリック、ジャンボニンニク、ワイルドリーキ、無臭ニンニクとも呼ばれる、ネギ属に属する植物です [75-82]。ニンニクとは別の種で、西洋ネギと呼ばれるリーキと同じ種の別変種です。

　地中海沿岸地域原産で、紀元前3,000年から伝統治療薬として使用されています。特にピラミッド建設者に使われていました。薬効は普通のガーリックよりもはるかに高く、肥満・糖尿病・動脈硬化予防（食後の糖質の分解・吸収抑制、コレステロール低下）、肝機能向上（アルコールの吸収を抑制し肝臓強化）、抗菌、抗炎症、遺伝子の変異抑制、免疫力向上、毒素の中和、強壮、抗がんなどの作用が報告されており、「魔法のハーブ」と呼ばれています。

　ビタミンA、CおよびE、ミネラル類、葉酸、食物繊維を豊富に含んでおり、アミノ酸、ポリフェノールは普通のガーリックよりも多く、栄養もたっぷりです。においのもとである「アリシン」が普通のガーリックの60分の１程度と少ないため、においが残りにくく胃痛や腹痛の心配もなしのようです。

ジャンボリーキ（フレンチガーリック）の能力を最大限に活かすには？

　ジャンボリーキ（フレンチガーリック）の球根（りん茎）は赤ちゃんです。初夏に出来た球根は眠りにつき、秋になるとめざめて発芽し、また眠りにつきます [83]。冬を越え春になると再び眠りからめざめ、芽を出し球根は肥大し成長します。このため、ジャンボリーキ（フレンチガーリック）の成分は、眠っているときは、雨が降っても流れ出ないように、水に溶けにくい形です。これが眠りからめざめると、成分を水に溶けやすい形に自分自身で変え、自分の成長に使います [84]。この際、糖質、タンパク質、脂肪などを分解して、糖、アミノ酸、脂肪酸、ミネラル、成長ホルモン、修復ホルモン、さらに芽が出る準備のため病気を防ぐため免疫を上げる成分も作ります。

　人でも同じで、水に溶け難いものは、体の中で水に溶ける成分に変える必要があり、効率が悪く、毒性が出やすくなる場合もあります [85]。

　抽出物やエキスも悪くないですが、長い食習慣から、抽出・濃縮のないありのままの食品として、摂取したいと考えました。

どうやってめざめてもらおう？

　めざめが同時じゃないと成分が不均一になってしまう… そこで、長崎県島原産の無農薬栽培ジャンボリーキ（フレンチガーリック）を独自開発グランディール製法™により 2日で迅速・同時にめざめてもらい、赤ちゃんの生命力の成分を作ってもらいました。その後、玉まるごと加熱してからフリーズドライしました（図５）。

図５　迅速・同時休眠打破ジャンボリーキ（フレンチガーリック）スキーム

迅速・同時休眠打破ジャンボリーキ（フレンチガーリック）球根のグルタチオン生成増強効果

　経口投与（食べること）を想定した、迅速・同時休眠打破ジャンボリーキ（フレンチガーリック）球根の肝臓でのグルタチオン生成増強効果を、ヒト肝臓細胞を用いて、グルタチオン生成量を測定することにより検討しました。この結果、迅速・同時休眠打破させていない（未処理）ものを加熱・凍結乾燥した試料では、コントロールに対して9倍ほど、グルタチオン量の増加が認められました。

　これに対して、迅速・同時休眠打破したものでは、さらに増加が見られ、コントロールに対して約35倍、未処理に対して約4倍と、非常に高い増加が認められました（図６）。

　このため、迅速・同時休眠打破ジャンボリーキ球根を食べた場合、肝臓内グルタチオン量の増加により、体内のナノ粒子などの異物の解毒（デトックス）と、活性酸素による酸化ストレスの消去が促進されると考えられます（図７）。

図６　迅速・同時休眠打破による肝臓内でのグルタチオン生成量の変化

図７　迅速・同時休眠打破ジャンボリーキ（フレンチガーリック）球根による解毒（デトックス）・酸化ストレス消去作用

迅速・同時休眠打破ジャンボリーキ（フレンチガーリック）球根

　抽出も濃縮もせず、長い食習慣のある食品そのままで、安心・安全な高機能化に成功しました。体内異物（毒素）と酸化ストレスにより引き起こされる、脳梗塞、がん、シワ、シミなどの予防や改善（抗老化）とともに、大切な幹細胞の維持 [86]、酪酸菌が増えることによる腸活 [87]、さらに肥満、糖尿病予防効果が期待されます。

　年齢とともに低下していく若々しさや、健やかさ。これをフレンチガーリックの赤ちゃんの生命力が、体本来の力に働きかけ、良い状態を保つお手伝いをします。

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